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mRNA疫苗递送技术溯源:一场关于科学、专利、财富的角力

时间:2021-08-19     作者:商业人物【转载】   来自:福布斯中文网

mRNA疫苗递送技术溯源:一场关于科学、专利、财富的角力

2020年夏天,新冠疫情迅速蔓延,全球每天都有超过20万人被感染。某一日,辉瑞CEO Albert Bourla和BioNTech CEO Uğur Şahin登上了一架行政飞机,前往奥地利克洛斯特新堡(Klosterneuburg)山区。两人的目的地是位于多瑙河西岸的一家名为Polymun Scientific Immunbiologische Forschung的小型制造工厂,任务则是让其为自己公司的新冠疫苗生产尽可能多的脂质纳米颗粒(LNP),当时疫苗正迅速获得美国食品药品监督管理局(FDA)的紧急授权。

这款辉瑞与BioNTech联合开发的疫苗采用了mRNA技术,其可以指导人体免疫系统抗击新冠病毒。但为了使其安全地进入人体细胞,mRNA需要被包裹在被称为脂类的微小脂肪碎片中。Polymun Scientific Immunbiologische Forschung是世界上为数不多的脂质纳米颗粒制造工厂,为了增加谈判成功率,Albert Bourla坚持要求Uğur Şahin一起去。

“mRNA疫苗成功的关键并不在于如何构建一个mRNA分子,而是如何确保mRNA分子能进入到人体细胞并给出指令。”Albert Bourla表示。

辉瑞、BioNTech、Moderna是如何成功创造出递送技术的呢?这里面其实涉及一个长达15年的、充斥着法律斗争、背叛、欺骗的过程。不过清楚的是,该技术并不是由辉瑞、BioNTech、Moderna或任何其它主要疫苗公司在内部发明的。

《福布斯》长达数月的调查结果显示,对mRNA疫苗递送技术做出最大贡献的是一位鲜为人知的57岁加拿大生化学家Ian MacLachlan。作为Protiva Biotherapeutics和Tekmira Pharmaceuticals两家小公司的首席科学官,MacLachlan曾带领团队开发出了这项技术。然而,今天没有一家大型制药公司公开承认他的创举,MacLachlan也没有从该技术中获得任何收益。

“我不打算将人生花费在处理与该技术相关的后续事宜上,但我无法逃避它。”MacLachlan表示。“我早上一看新闻,50%都是关于疫苗的,到处都是,而我毫不怀疑这些疫苗正使用我们开发的技术。”

Ian MacLachla

“我们不一样”

Moderna极力否认其mRNA疫苗使用了MacLachlan的递送技术,BioNTech则对此进行了谨慎的评论。涉及该技术的法律诉讼悬而未决,相关的大笔资金也危如累卵。

辉瑞、BioNTech、Moderna将在2021年卖出价值450亿美元的疫苗,不过这里面一分钱都不会给到MacLachlan。像Gritstone Oncology等其它新冠疫苗制造商则在最近获准在产品销售额的5%至15%范围内使用MacLachlan旗下公司的递送技术。虽然MacLachlan不再拥有这项技术的经济权益,但辉瑞、BioNTech、Moderna的疫苗特许使用权仅在2021年就可能为其带来67.5亿美元的收入。讽刺的是,美国总统拜登曾提议放弃新冠疫苗专利,这将使得与MacLachlan相关的知识产权不太可能成为其财富来源。

尽管制药公司们否认了,但提交给FDA的科学论文和监管性文件显示,辉瑞、BioNTech、Moderna采用的疫苗递送系统与MacLachlan团队的非常相似——经过一个涵盖乙醇和T型连接装置在内的混合过程后,一个包含着四种脂类的成分将mRNA封装在高密度颗粒里。

辉瑞 CEO Albert Bourla,该公司预计今年在新冠疫苗上能获得260亿美元收入。

多年来,Moderna一直声称公司使用的是自己研发的递送技术,但当其在老鼠身上测试新冠疫苗时,却使用了与MacLachlan技术相同的四种脂质,而且比例相同。

Moderna坚持认为疫苗的临床前配方与疫苗本身不一样。其随后提交的监管性文件显示,公司的疫苗确实使用了与MacLachlan递送技术相同的四种脂类,但其中一种脂类是有公司专利的,而且其使用比例“略有改动”。

辉瑞和BioNTech的情况也类似。FDA文件显示,它们的疫苗递送技术使用了相同的四种脂质,比例与MacLachlan团队在几年前申请专利时的比例几乎完全一致,尽管其中一种脂质是新的“专利版本”。

并不是每个人都忽视了MacLachlan。曾为mRNA疗法打下基础、并于2013年加入BioNTech的Katalin Karikó就表示,“脂质纳米颗粒的发明在很大程度上要归功于Ian MacLachlan。”作为新一轮诺贝尔奖的有力竞争者,Karikó对MacLachlan此前没有利用自己的技术帮她建立递送系统耿耿于怀。“他可能是一位伟大的科学家,但缺乏远见。”

七年前, MacLachlan辞去了在Tekmira的职位,也因此放弃了任何潜在的、与其发明相关的经济回报。在生物制药行业里,围绕着递送技术的法律斗争和组织内讧让他深受伤害。MacLachlan的情绪很复杂。他可能被忽视了,但他知道自己在拯救世界上出了一份力。

“有那么一群人为这项递送技术的发展献出了宝贵的人生、真心和灵魂。”

起源

山顶上的Hohentübingen城堡俯瞰着德国的城镇Tübingen。2013年10月,时任Tekmira首席科学官的MacLachlan艰难地爬上山,到城堡参加第一届国际mRNA健康大会(International mRNA Health Conference)的鸡尾酒派对。那天晚上,MacLachlan和Moderna CEO Stéphane Bancel聊了起来。前者建议Tekmira和Moderna应该进行合作,共同使用他创新的药物递送技术,但后者表示太贵了。

这番交流让MacLachlan心中不快,而已被Tekmira解雇5年的前同事Thomas Madden的在场更是加剧了这种感觉。当时,MacLachlan已经花了十多年时间研究递送技术,可是Bancel似乎更有兴趣和出身伦敦的Madden合作。

MacLachlan与Madden的不和是疫苗递送技术争议的根源。两人相识于25年前,当时他们都在温哥华一家名叫Inex Pharmaceuticals的小型生物技术公司工作。拥有生物化学博士学位的MacLachla于1996年加入该公司,是他在密歇根大学基因实验室完成博士后研究之后的第一份工作。

Thomas Madden,Ian MacLachla的对手。

Inex由其首席科学官Pieter Cullis联合创立。现年75岁的Cullis是一位物理学家,曾在英属哥伦比亚大学任教。在那里,他创办了几家生物技术公司,培养了一个精英科学家群体,并使温哥华成为了脂质化学研究的热土。

当时的Inex已经研发出了一款小分子化疗候选药物,但Cullis对基因治疗也很感兴趣。他的目标是将DNA或RNA等大分子遗传物质放入一个脂泡中,这样它们就可以作为药物被安全地运送到细胞内部。这是生物化学家几十年来的梦想,但一直未能实现。

通过一种将清洁剂与液体混合的新方法,Cullis的团队已经成功地将小片段的DNA封装在了被称为脂质体(liposomes,又称为人工膜泡)的微观气泡中。不幸的是,该技术不能以医学上有用的方式持续提供基因治疗所需的大分子。他们尝试了其它方法,包括使用乙醇,可是都失败了。

Cullis说:“我们对所有脂质纳米颗粒部件进行了组合,却没能让它对遗传物质起作用。”

Inex是一家企业,不是一个研究实验室,所以公司在之后将研发重点转向了更有前景的化疗药物,基因治疗小组则大部分被解散了,只靠MacLachlan管理着遗留下来的成员,而他也在2000年的时候决定离职。不过Cullis并没有让他完全离开,而是说服了其将公司的递送技术资产剥离出来,以成立一家新公司。于是,Protiva Biotherapeutics诞生了,MacLachlan成了首席科学官,Inex则持有该公司少数股权。随后, MacLachlan聘请了Mark Murray来担任CEO。现年73岁的Murray拥有生物化学博士学位,曾长期担任美国生物技术公司高管。

不久之后,Protiva的两位化学家Lorne Palmer和Lloyd Jeffs就有了一个重要的发现,这催生了一种新的液体混合方法。他们把溶解在乙醇中的脂质放在一个T型连接装置的一侧,而在另一侧则是溶解在盐水中的遗传物质,然后让两种溶液相互射向对方。

他们终于看到了自己一直期待的时刻:两种溶液碰撞的结果就是脂质形成了一个高密度的纳米粒子,并且它立即将遗传物质包裹了起来。这个方法非常简单,也很有效。

MacLachlan称:“和这次的结果相比,我们以前使用过的各种方法都显得非常不稳定且无效,完全不适合规模化制造。”

于是,他领导的团队很快开发了出一种由四种特定脂质组成的新的脂质纳米颗粒。虽然这些脂质都是Inex在实验中用过的,但MacLachlan团队的脂质纳米颗粒有一个紧密的核心,这与Inex开发的囊状脂质体气泡明显不同。另外,团队还想出了四种脂类的具体比例,从而令其效果达到最优。所有这些发明都申请了专利。

辉瑞和Moderna的新冠疫苗采用了一种基于mRNA分子的基因疗法。不过,Protiva的科学家最初倾向于使用另一种基于RNAi的基因疗法。mRNA能指示身体制造治疗性蛋白质,而RNAi的目标则是在不良基因引发疾病之前使其保持静默。有了MacLachlan的递送技术,Protiva开始与美国马萨诸塞州的生物技术公司Alnylam合作,令RNAi疗法变得可行。

与此同时,在FDA拒绝加速审批其化疗药物后,Inex陷入了经营困境,不得不解雇大部分员工。尽管几年前刚刚剥离出了Protiva,但Inex还是回到了药物递送领域,并与Alnylam展开合作。2005年,Cullis辞职,只留下MacLachlan的老对手Madden来管理Inex的递送业务。

2006年,Protiva和Alnylam在《自然》杂志上发表了一项具有里程碑意义的研究,证明了他们在猴子身上首次实现的有效基因沉默,该研究使用的就是MacLachlan团队开发的递送技术。

之后,Alnylam又开发了Onpattro。这是一种用于治疗患有某种遗传疾病的成人神经损伤的RNAi药物,并即将成为FDA有史以来批准的第一款RNAi药物。监管文件显示,Alnylam在Onpattro的研发过程中也使用了MacLachlan的递送技术——但有一个例外:对于四种脂质中的一种,Alnylam采用了其与Madden共同开发的改良版。

纠纷

2008年10月,被MacLachlan找来管理Protiva的Murray站在Tekmira的一个房间里,这是一家他刚刚接管的小型上市空壳公司。与Protiva一样,Tekmira也是由Inex公司创建的。虽然Inex在一年前破产了,但它在破产前将所有的剩余资产都转让给了Tekmira。此刻,站在Murray面前的是大约15名前Inex公司的科学家,他们也是这笔资产转让的一部分,其中就有Madden。

“不幸的是,我们不能继续保留你们的岗位了。”Murray对他们说道。

由于Inex和Protiva分别与Alnylam进行了递送技术方面的合作,一场大规模的法律纠纷发生了,Madden被解雇也是其后果之一。这场纠纷持续了多年。每次出现技术迭代时,Murray和MacLachlan都会指责Madden和Cullis剽窃了他们的想法。被激怒的后者则断以否认,而且有时还会反过来起诉Murray和MacLachlan,声称是他们采取了不当行为。

第一轮诉讼在2008年达成和解:Protiva收购了Tekmira, 由Murray担任其CEO,MacLachlan担任首席科学官,Madden则被解雇。尽管遭遇了这场挫折,但Madden和Cullis还是在2009年成立了一家新公司,以继续与Alnylam合作。作为回应,Tekmira起诉了Alnylam,称这家公司与Madden和Cullis合谋,通过廉价的方式获得了MacLachlan开发的递送技术所有权。Alnylam否认有不当行为,并提出了反诉,表示其只是想与Madden和Cullis合作,因为他们创造了四种脂类之一的改良版本。

新一轮法律纠纷在2012年得到了解决,Alnylam支付给Tekmira 6,500万美元,并同意将数十项专利转让给Tekmira。这些专利包括Madden为Onpattro开发的改良脂类。根据协议,Cullis和Madden的新公司获得了有限的许可,可以使用MacLachlan的递送技术从零开始创造新的mRNA产品。

在这场斗争中,匈牙利生化学家Katalin Karikó第一次出现在了MacLachlan的家门口。Karikó很早就意识到,MacLachlan的递送技术是开启mRNA疗法潜力的关键。早在2006年,她就开始写信给MacLachlan,敦促其将自己开创性的、经过化学改良的mRNA封装在四脂递送系统里。但由于当时官司缠身,MacLachlan拒绝了她的提议。

Katalin Karikó,她有机会成为第58位获得诺贝尔奖的女性。

Karikó没有轻易放弃。2013年,她在与Tekmira高管们的会面中提出要搬到加拿大温哥华,还表示要直接在MacLachlan手下工作。Tekmira拒绝了。

“Moderna、BioNTech和CureVac都希望我为他们工作,但我的首选Tekmira却不同意。”于是Karikó于2013年在入职了BioNTech。

此时,Moderna CEO Bancel也在试图解决递送难题,并与Tekmira就合作进行了讨论,但谈判陷入僵局。Tekmira曾一度表示,若要达成协议,它需要先收到至少1亿美元的预付款,外加使用费。

面对如此情况,Moderna转头与Madden展开了合作,后者则在药物递送公司Acuitas Therapeutics与Cullis共事。

2014年2月,MacLachlan年满50岁。有一天,他的伴侣Karley Seabrook将其引到温哥华的帝国剧院,那里挤满了双方的朋友和家人。穿着婚纱的Seabrook给了MacLachlan一个惊喜:他们的两个孩子站在面前,手中拿着写有“你愿意和妈妈结婚吗?”的卡片。Seabrook从未想过结婚是件很重要的事,但与癌症的擦身而过改变了她的看法,而婚礼也将改变MacLachlan的人生。

对于MacLachlan这种工作狂类型的科学家来说,与律师打交道和没完没了的公司运作已经让他身心俱疲。2014年,MacLachlan离开了Tekmira,他卖掉了公司的股票,以6万美元的价格购买了一辆二手的Winnebago Adventurer,然后带着他的妻子、孩子和狗开始了横跨加拿大5,200英里的公路旅行。

MacLachlan离开后,CEO Murray将Tekmira更名为Arbutus BioPharma,并决定公司应该专注于与纽约药物开发公司Roivant Sciences合作开发乙肝治疗药物。不过,他保留了四脂类药物递送系统的专利所有权。

之后,Madden的Acuitas将递送技术转授给了Moderna,以便后者能将其用于开发mRNA流感疫苗。可是Murray认为Madden没有权利这么做。他在2016年发出通知,打算终止与Acuitas的许可协议。两个月后,Acuitas在温哥华提起诉讼,否认违反了任何协议,而Murray提出了反诉,双方开启了新一轮法律斗争。但重要的是,这次的诉讼直接涉及到了mRNA。

两年后,双方和解。除了Moderna已经启动开发的四种产品,Murray终止了Madden在采用MacLachlan递送技术方面的许可(Murray还失去了对Madden部分技术的权利)。为了防止此类事件再次发生,Murray和Roivant友共同创建了另一家公司Genevant Sciences,以专门掌握与四脂递送技术相关的知识产权和商业化权利。

Moderna CEO Stéphane Bancel,去年四月他凭借新冠疫苗生意首次成为亿万富豪。

一些公司很快对该技术产生了兴趣。在Genevant Science成立几个月后,BioNTech CEO Şahin与其达成了协议,从而将该递送技术用于BioNTech现有的五个mRNA癌症项目。两家公司还同意一同研究其它5个针对罕见疾病的mRNA项目。协议中没有关于将递送技术用于完全不可预见事情的条款,比如新冠。

Moderna则采取了不同的策略。该公司向美国专利商标局提起诉讼,寻求取消与MacLachlan递送技术相关的一系列专利保护,而该技术目前由Genevant Science控制。但在2020年7月,当Moderna推动其新冠疫苗通过临床试验时,有一个仲裁机构基本上维持了“专利有效”的判决结果,Moderna则提出了申诉。

在辉瑞、BioNTech、Moderna的新冠疫苗获得批准后,宾夕法尼亚大学著名的mRNA研究员Drew Weissman在一份行业刊物上总结道,这些公司的疫苗都使用了“类似于Alnylam Onpattro产品”的递送系统,但都使用了四种脂类的其中一种的“专有版本”,以及T型连接装置。

Madden曾参与过辉瑞与BioNTech合作的疫苗递送系统的开发,并表示自己使用了四种脂类中的两种的“增强版本”。他称,如果没有其团队对脂质的改进,Onpattro和辉瑞、BioNTech的疫苗都不会获得FDA的批准。

抄袭还是创新?

但MacLachlan拒绝将这些改变称为“迭代创新”。

在给《福布斯》的一份书面声明中,Moderna的企业事务主管Ray Jordan表示:“我可以证实,我们确实获得了Tekmira的某些老产品的授权。但我们的新产品(包括新冠疫苗)已经是新技术的产物了。”

BioNTech拒绝置评,而辉瑞的首席科学官Mikael Dolsten指出,辉瑞与BioNTech合作的新冠疫苗完全处于专利许可的范围之内。在创造出第一个被授权的mRNA产品时,辉瑞就修改了递送系统。

Dolsten还说:“在面对小范围使用和大范围使用时,技术的实际应用流程是不同的。如果事物之间有相似的名称和相似的摩尔比(Molar Ratio),人们在假设‘其就是相同事物’时便要加倍谨慎。”

Genevant Science也拒绝置评,但它正面临一场艰苦的战斗。今年5月,拜登政府支持放弃对新冠疫苗的知识产权保护。此举可能会对Moderna、BioNTech和辉瑞有利,因为它会阻止Genevant Science对这些公司进行的任何疫苗技术方面的索赔行动。

对MacLachlan来说,他在可能是近一个世纪以来最重要的医学进步中的作用差一点被抹去了。

“我确实觉得自己做出了贡献。”他说。“我对这项技术有着复杂的感觉,而且我也知道它的起源。”


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